Nuevos retos frente a la leishmaniosis: prevención de la zoonosis, detección precoz y tratamiento
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Nuevos retos frente a la leishmaniosis: prevención de la zoonosis, detección precoz y tratamiento
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La vacuna de la leishmaniosis
La vacuna de la leishmaniosis en el plan de salud
La leishmaniosis es una zoonosis endémica que podemos prevenir. La combinación de repelentes y vacuna es la mejor herramienta para evitar la enfermedad.
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Módulo Nuevos retos frente a la leishmaniosis: prevención de la zoonosis, detección precoz y tratamiento
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Autoría: Anna Vila, LV, Dipl ECVIM-CA Medicina Interna, Hospital Veterinario de Referencia de la Universidad Católica de Valencia.
Módulo Nuevos retos frente a la leishmaniosis: prevención de la zoonosis, detección precoz y tratamiento
Parte 1
1.1
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La leishmaniosis es una enfermedad zoonótica provocada por un protozoo, denominado Leishmania infantum, que se transmite a través de un vector llamado flebotomo. Cursa con una amplia variedad de signos clínicos. Su distribución es mundial, siendo endémica en la zona del Mediterráneo, parte de Sudamérica y sur de Asia.
El perro, además de ser el principal reservorio, también es la especie más afectada. Dos de los desafíos clínicos más importantes se derivan de esta característica: por una parte, en zonas endémicas, resulta complicado diferenciar entre animales sanos y animales sanos infectados, que no presentan ningún signo. Por otra parte, destaca su gran variedad de formas clínicas.
Es una de las enfermedades transmitidas por vectores más importantes en medicina veterinaria, provocando una enfermedad crónica y grave, si no se aplica un tratamiento y manejo adecuados. La prevención de la misma y el control del vector son los nuevos retos y los puntos clave para luchar contra esta enfermedad emergente.
1.2
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Leishmania infantum es la especie más importante para los veterinarios en Europa, siendo endémica en la zona del Mediterráneo. Las áreas con mayor seroprevalencia en España fueron Baleares, Catalunya, Comunidad Valenciana, Málaga, Orense y Cáceres (25-57%). Por el contrario, las que presentaron menor incidencia fueron Vizcaya, Cantabria y Álava (0-3,3%). En general, la prevalencia es mayor en zonas cálidas, especialmente en la zona Mediterránea, ya que el aumento de temperatura de los últimos años, y otros cambios climáticos hacen que los flebotomos se mantengan activos durante prácticamente todo el año.
1.3
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La leishmaniosis se considera una enfermedad emergente en Europa. Varios factores como la subida de las temperaturas por el cambio climático, el aumento de la población de perros callejeros, la fragmentación de los hábitats salvajes, un incremento de los viajes con animales de compañía/importaciones o un estilo de vida más “outdoor” con jardines individuales en las casas, han provocado cambios en la distribución de leishmaniosis canina en Europa. En la actualidad se han detectado casos en zonas como el norte de la península que antes eran consideradas no endémicas, y se han detectado casos importados en Reino Unido, Alemania o Polonia.
En conclusión, la leishmaniosis es una enfermedad emergente por dos razones, está aumentando su prevalencia en zonas endémicas por la presencia del vector durante todo el año y está aumentando el número de infecciones de zonas hasta ahora no endémicas.
1.4
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El reservorio principal de Leishmania infantum es el perro. No obstante, otras especies de animales vertebrados (gatos, hurones, zorros, etc.) pueden padecer leishmaniosis y actuar como tal, especialmente los carnívoros salvajes, juegan un papel importante en la expansión y mantenimiento de la enfermedad. Recientemente se ha demostrado que el porcentaje de gatos infectados es elevado en algunas áreas endémicas, donde existe una alta prevalencia en gatos callejeros.
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Parte 2
2.1
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El hecho de que los gatos parezcan controlar mejor la infección y que la manifiesten con menor frecuencia también favorece el papel de fuente potencial persistente de los individuos infectados. Actualmente los estudios epidemiológicos han confirmado que la leishmaniosis felina es cada vez más frecuente en zonas endémicas, y probablemente se trate de una enfermedad sub-diagnosticada. Las tasas de prevalencia serológica en gatos oscilan entre 0-60%. Los gatos se consideraron durante mucho tiempo una especie resistente a la leishmaniosis. La transmisión vectorial mediante la picadura de flebotomos es el método más importante. En gatos no se han descrito ni demostrado otras vías de transmisión. Aunque la infección por leishmania en gatos es común en estas zonas, la enfermedad clínica es rara. El desarrollo de la enfermedad podría verse favorecido por infecciones inmunosupresoras concurrentes como FIV o FeLV.
2.2
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La leishmaniasis es una zoonosis endémica cada vez con más incidencia en España. En humanos, hay tres formas principales de leishmaniosis: visceral (la más grave, conocida como kala-azar), cutánea (la más común) y mucocutánea. La forma visceral es una enfermedad crónica generalizada presenta una clínica muy grave que, si no es tratada, puede culminar en la muerte. Históricamente han sido las zonas rurales, pero han aparecido nuevos brotes en el contexto urbano. En Europa se da principalmente la forma cutánea en niños, ancianos y personas inmunosuprimidas, que no más leve, y la forma visceral que encontramos en España proviene de inmigrantes de países más afectados por esta enfermedad. El mayor número de casos en personas se produce en la C. Valenciana, Madrid y Cataluña con unos 100 nuevos casos al año. Afecta principalmente a adultos jóvenes, asociándose en un 43% de los casos a estados de inmunosupresión. La presencia del resorvorio principal y/o del flebótomo sobretodo en ambientes periurbanos es un factor de riesgo en especial en España para la propagación de la enfermedad.
Por ello nuevos métodos de prevención como la vacunación son tan importantes.
2.3
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En la zona del litoral Mediterráneo, hasta 1/3 de los perros enfermos de Leishmania estaban coinfectados con E. canis. Un 10% presentaba anticuerpos contra Anaplasma phagocytophilum / Anaplasma platys y un 4% contra Dirofilaria immitis. En cambio, en perros no infectados por L. infantum, la seroprevalencia de las otras enfermedades transmitidas por vectores (ETV) fue mucho menor. Estos datos indican que la probabilidad de estar infectado con varias ETV en zonas endémicas es alta y que los perros con leishmaniosis son más susceptibles (por inmunosupresión) a padecerlas. Por otra parte, se ha demostrado que los perros con varias coinfecciones tienen mayor probabilidad de estar enfermos y presentar signos clínicos relacionados con la Leishmania.
2.4
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Se han descrito coinfecciones frecuentes de leishmaniosis felina con el virus de la leucemia felina (FeLV), el virus de la inmunodeficiencia felina (FIV), el coronavirus felino (FCoV) y Toxoplasma gondii. Pero sólo se ha encontrado una asociación significativa entre L. infantum y FIV.
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Parte 3
3.1
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Las manifestaciones clínicas pueden ser muy variadas, desde una ausencia de signos clínicos, hasta una enfermedad grave y potencialmente mortal. La infección no siempre da como resultado una enfermedad clínica y se observa por el contrario una alta prevalencia de infecciones subclínicas. Por ejemplo, se estima que en una zona endémica con una seroprevalencia del 60%, un 20-40% son seropositivos pero solamente un 10% padece la enfermedad. La leishmaniosis canina presenta una amplia gama de respuestas inmunitarias y manifestaciones clínicas tales derivadas de la misma. Por lo tanto, es una enfermedad en la cual factores como el sistema inmune del hospedador y su respuesta a la infección van a tener un papel determinante en el curso de la enfermedad. La mayoría de los perros infectados por L. infantum padece un cuadro crónico. Los signos clínicos más frecuentes son lesiones cutáneas, linfadenomegalia generalizada, pérdida progresiva de peso, disminución del apetito, letargia, atrofia muscular, lesiones oculares, esplenomegalia o poliuria y polidipsia. Otros signos clínicos menos frecuentes y que generalmente están asociados a una mayor gravedad clínica son los transtornos de la coagulación que pueden producir epistaxis, trombos, vasculitis, artralgia, miocarditis, signos neurológicos, colitis hemorrágica y diarreas de intestino delgado asociadas a enfermedades perdedoras de proteínas.
3.2
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En la gran mayoría de los perros se desarrolla una respuesta inmune poco después del primer contacto con el parásito. La resistencia o la susceptibilidad a la infección y enfermedad progresivas, depende del equilibrio entre la respuesta celular (Th1) y la respuesta humoral (Th2). Los perros que desarrollan una respuesta inmune humoral o Th2 predominante son propensos a la diseminación del parásito a múltiples tejidos, generación exagerada de inmunoglobulinas y por tanto a la aparición de signos clínicos y alteraciones clínico-patológicas evidentes. Por otra parte, los perros con una respuesta Th1 predominante pueden mantener una parasitosis baja y estar clínicamente sanos. Se han descrito varios factores predisponentes para el desarrollo de la enfermedad clínica: la edad parece ser un factor importante, con la mayor prevalencia en perros menores de 3 años y mayores de 8. Por otra parte, se han descrito formas de leishmaniosis severas cuando la transmisión ocurre de forma vertical. Algunas razas de perros como el Bóxer, el Cocker Spaniel, el Rottweiler y el Pastor Alemán parecen ser más susceptibles al patógeno y es más probable que tengan signos clínicos, mientras que otras, como el Podenco Ibicenco, rara vez desarrolla signos clínicos. El gen Slc11c1 y ciertas variaciones genéticas de los genes MHC II se han asociado con la susceptibilidad a padecer la enfermedad en perros.
3.3
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Existen varios sistemas de clasificación, ningún sistema se ha demostrado superior a otro. Las pautas para el diagnóstico y el estadiaje de la leishmaniosis canina publicadas por el Canine Leishmaniosis Working Group (CLWG, https://www.gruppoleishmania.org/es) sugieren una combinación de criterios clínicos y laboratoriales para clasificar a los perros en animales expuestos, infectados, enfermos o gravemente enfermos.
- Perros expuestos: perros que son clínicamente sanos, tienen una serología positiva de título bajo y son negativos por PCR y/o citología
- Perros infectados: perros clínicamente asintomáticos, sin cambios hematológicos y bioquímicos, pero con PCR y/o citología positiva en médula ósea, ganglio linfático, bazo, piel o sangre periférica
- Perros enfermos: perros infectados con cambios clínicos o clínico-patológicos típicos
- Perros gravemente enfermos: perros enfermos con una condición clínica grave como nefropatía proteinúrica, insuficiencia renal crónica y con problemas concurrentes que pueden o no estar relacionados con la leishmaniasis. Por ejemplo, enfermedad ocular o lesiones articulares graves. Estos perros incluyen también animales con posibles afecciones concomitantes, como coinfecciones o enfermedades neoplásicas, endocrinas o metabólicas, o aquellos que no responden a tratamientos repetidos contra la leishmania.
* Se destaca la clasificación alternativa publicada por el grupo de expertos conocido como Leishvet que clasifican a los perros enfermos en 4 etapas diferentes según la gravedad de los signos clínicos, los hallazgos clínicopatológicos y el estado serológico. (LeishVet (http://www.leishvet.org)
3.4
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La mayoría de gatos infectados por L. infantum son asintomáticos. Los signos clínicos más frecuentes son:
- Lesiones cutáneas, que se observan en un 75% de los casos. El más común es la dermatitis ulcerativa-costrosa, nodular o descamativa, que se encuentra principalmente en la cabeza y cuello. Se han descrito otras lesiones asociadas como pápulas o granulomas eosinofílicos, e incluso se ha llegado a correlacionar con la aparición de cáncer de células escamosas.
- La uveítis, unilateral o bilateral, es la lesión ocular más común. También se han descrito casos con panoftalmitis, blefaritis y conjuntivitis.
- Signos sistémicos: más de un 50% de los gatos con leishmaniosis presentan signos clínicos sistémicos. Los más comunes son la linfadenomegalia, la pérdida progresiva de peso, la hiporexia y letargia. Otras manifestaciones clínicas esporádicas incluyen: mucosas pálidas, hepatomegalia, ictericia, caquexia, fiebre, vómitos, diarrea, rinorrea crónica, esplenomegalia, poliuria / polidipsia, disnea.
- Un signo clínico poco común en perros, pero bastante prevalente en gatos es la gingivoestomatitis cónica es un hallazgo común, pudiéndose observar en una cuarta parte de los casos.
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Parte 4
4.1
Hay poca información sobre anomalías clínico-patológicas en gatos. Como en perros, la hiperproteinemia con hipergammaglobulinemia es el hallazgo más común. También se destacan la presencia de proteinuria renal y azotemia. La anemia normocítica normocrómica no regenerativa es la anomalía hematológica más frecuente, también se ha asociado padecer una leishmaniosis sistémica grave con pancitopenia en gatos.
4.2
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Diagnóstico de la leishmaniosis canina y uso de la técnicas moleculares o PCR
El diagnóstico de le leishmaniosis es complejo, especialmente en zonas endémicas. Se han descrito diferentes métodos de diagnóstico específicos, éstos pueden agruparse en métodos parasitológicos, destinados a la detección de parásitos de forma directa como la citología, histopatología o técnicas de detección molecular (PCR), o métodos serológicos, que se basan en la detección de anticuerpos anti-leishmania.
Existen varias técnicas entre las que destacan la IFAT y ELISA. La serología tiene una sensibilidad muy alta en caso de infección progresiva (80-100%), pero especificidad es más baja en zonas hiperendémicas. Hay algunos perros enfermos con serologías negativas y pacientes con una serología positiva, pero sin estar enfermos. Es decir, que la serología se debe interpretar teniendo en cuenta el cuadro clínico completo. Se utilizan kits de pruebas internas rápidas pero eso no está recomendado para establecer un diagnóstico definitivo.
Por otra parte, la PCR demuestra la existencia del parásito en el tejido, las muestras de biopsia de médula ósea, ganglios linfáticos y lesiones cutáneas son ideales para el diagnóstico de la enfermedad en perros con signos clínicos compatibles (sensibilidad entre el 90-100%). Otros tejidos presentan una menor sensibilidad diagnóstica como la sangre periférica, el “buffy coat” o la orina (30-50%) pero tienen un uso potencial en la monitorización.
4.3
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Las proteínas de fase aguda (APP) son componentes importantes de la respuesta inmune innata que cambian de concentración cuando se produce la inflamación. Los estudios sobre el cambio de estas proteínas en perros enfermos por leishmaniosis, han demostrado que hay un aumento de las APP de fase aguda positivas, como la proteína C reactiva, la haptoglobina y la ferritina, y una disminución de las APP negativas, como la albúmina y la paraoxonasa 1 (PON1). Su aplicación clínica suele estar enfocada al seguimiento del tratamiento y monitorización, ya que una disminución de las APP positivas y un aumento de las APP negativas se asocia a una respuesta adecuada al tratamiento, como también una respuesta contraria puede indicar la reactivación de la enfermedad. Por otra parte, pueden aplicarse potencialmente también para la clasificación y el manejo de la enfermedad, tanto en el momento del diagnóstico inicial como durante y después del tratamiento.
4.4
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El tratamiento de la leishmaniosis canina depende del cuadro clínico y del estadio de la enfermedad en la que se encuentre el paciente. Los tratamientos se basan en tres modalidades: el uso de agentes leishmanicidas durante un periodo corto de tiempo para reducir la carga del patógeno (principalmente antimoniato de meglumina o miltefosina), tratamientos crónicos leishmaniostáticos para reducir su recurrencia (alopurinol) y recientemente se suma el uso de inmunomoduladores entre los cuales el uso de domperidona, nucleótidos).
El tratamiento de gatos con leishmaniosis clínica todavía se basa en casos clínicos y los fármacos no tienen la indicación específica para gatos, por lo tanto, deben ser monitorizados para detectar efectos adversos durante el tratamiento. El tratamiento más utilizado es la administración oral a largo plazo de alopurinol (10-20 mg/kg cada 12–24h) como monoterapia.
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Parte 5
5.1
Uno de los problemas clínicamente más significativos en el tratamiento y monitorización de la leishmaniosis canina es un aumento en la prevalencia de perros que no son capaces de controlar la enfermedad durante largos periodos de tiempo y recidivan frecuentemente. Por otra parte, existe un temor creciente por la aparición de parásitos resistentes no sólo a un fármaco específico, generalmente alopurinol, sino que a través de mecanismos de resistencia cruzada, también son resistentes al antimoniato de meglumina, miltefosina y a la anfotericina B (este último, es el medicamento de elección en humana). Estas resistencias se suelen asociar a una mayor aptitud del parásito para eludir la respuesta inmune, tasas más altas de proliferación, mayor infectividad y metaciclogénesis, que son los principales impulsores de la virulencia del parásito.
Esta tasa de resistencias creciente, junto con el aumento en la prevalencia de la enfermedad hacen necesarias nuevas técnicas para el control de la misma como es el uso de inmunomoduladores y especialmente de vacunas.
5.2
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Vacuna como inmunomodulación
Los diferentes protocolos utilizados para la inmunoterapia generalmente conducen a una mejora en los signos clínicos con la posibilidad de reducir aún más la carga parasitaria al activarse en el sistema inmunológico contra la infección por Leishmania. En conjunto, la inmunoterapia es una estrategia prometedora. Entre ellas destaca la utilización de las vacunas específicas contra la leishmaniosis utilizadas para inducir una respuesta inmunitaria celular, aumentando la actividad fagocítica de neutrófilos y macrófagos, la producción de NO, el aumento de IL-17, IFN-y y la disminución de IL-4. Todos estos efectos disminuyen la parasitosis e influyen en el tamaño y producción de anticuerpos. La actual vacuna disponible ha demostrado una efectividad en la prevención de desarrollar la enfermedad de un 72%. Así pues, la utilización de las vacunas como profilaxis e inmunomodulación sería una herramienta importante para controlar la enfermedad, reduciendo los parásitos disponibles para los vectores de flebotomos y, en consecuencia, reduciendo el número de casos tanto en perros como en humanos en áreas endémicas.
5.3
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Se recomienda en áreas endémicas, que los perros deben de ser monitorizados frecuentemente. Se recomienda realizar una monitorización completa al menos cada 12 meses para la detección temprana de la infección y el potencial de desarrollar la enfermedad. En España la época ideal para hacerlo es 2-3 meses después del mayor pico de actividad (otoño). Por lo tanto, deberemos recomendar realizar estas pruebas en enero-febrero, idealmente antes de la vacunación.
Las medidas preventivas actuales se basan principalmente en el uso de productos que contienen piretroides sintéticos con efecto repelente (anti-alimentación) contra los flebotomos, cuya eficacia entorno al 85% está demostrada en diferentes estudios. En toda la cuenca Mediterránea se aconseja utilizarlos durante todo el año. No se ha demostrado que la aplicación de más de un producto a la vez sea más eficaz que la aplicación correcta de uno solo.
Por otra parte, el otro pilar básico de la prevención es la vacunación. Las vacunas pueden proporcionar a los perros una protección específica contra el desarrollo de la enfermedad clínica. Se puede inducir una inmunidad fuerte, específica y permanente, impidiendo la multiplicación y dispersión del parásito. Las vacunas profilácticas actualmente disponibles representan un claro avance en el control de esta enfermedad. No obstante, la vacunación de debe realizar de forma adicional y siempre complementario con el uso de piretroides.
5.4
Debido a la ausencia de estudios de vacunas frente a Leishmania en gatos, la mejor estrategia para prevenir la infección podría ser el uso de insecticidas tópicos con actividad repelente para los flebotomos, similares a los utilizados en perros. Desafortunadamente, la mayoría de los piretroides, como la permetrina y la deltametrina, no se pueden usar en gatos debido a su toxicidad para esta especie.
El reciente lanzamiento de un collar que contiene flumetrina, bien tolerado en los gatos, podría representar una opción preventiva válida para gatos en áreas endémicas de leishmaniosis.
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Autor: Oscar Cortadellas, DVM PhD, Acred AVEPA Medicina Interna Clínica Veterinaria Germanias. Hospital Clínico Veterinario UCH-CEU.