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Sedación en procedimientos rápidos no invasivos: nuevas soluciones

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Alfa 2 agonistas: sácale el máximo partido minimizando efectos cardiovasculares

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Alfa 2 agonistas: sácale el máximo partido minimizando efectos cardiovasculares

Patrocinado por Zenalpha® de Dechra

Autor: Miguel Ángel Cabezas, LV, Acred AVEPA Anestesia y Analgesia, Dolorvet

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Módulo Alfa 2 agonistas: sácale el máximo partido minimizando efectos cardiovasculares

Parte 1

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1.1

Los agonistas alfa-2 adrenérgicos provocan ansiolisis y sedación por acción central a nivel espinal y supraespinal, provocando relajación muscular. A diferencia de otros sedantes (acepromacina y benzodiacepinas), tienen también capacidad analgésica.

La principal diferencia entre los diferentes fármacos alfa-2 adrenérgicos ser refiere a la especificidad sobre los receptores α-2, lo que marcará las características farmacocinéticas (efecto del organismo sobre el fármaco) y farmacodinámicas (efecto del fármaco en el organismo). A mayor especificidad, menores efectos adversos.

De los que tenemos disponibles en pequeños animales, la xilacina será la menos específica (ratio α-2:α-1 de 160:1) y la medetomidina la más específica, principalmente gracias al dextroisómero, la dexmedetomidina (ratio α-2:α-1 de 1620:1)

1.2

La absorción tras la inyección intramuscular es rápida, con un inicio de acción a los 5 minutos aproximadamente, alcanzando el efecto máximo a aproximadamente a los 15-20 minutos de la administración, siendo independiente del fármaco empleado. La duración del efecto de sedación en cambio, si es dependiente del agente α-2 empleado y la dosis: 30-60 minutos para la xilacina y 80-180 minutos para la medetomidina o dexmedetomidina. La duración del efecto de sedación y analgésico parecen ir parejos.

Para asegurar una absorción adecuada, como en cualquier sedante o analgésico se aconseja usar zonas musculares sin fascias y músculos con buena perfusión, como puede ser la musculatura paravertebral, donde se ha demostrado un efecto rápido y predecible.

1.3

Los efectos de los fármacos agonistas α-2 adrenérgicos se producen por acción tanto a nivel del sistema nervioso central (a nivel espinal y del cerebro) y periférico sobre los receptores α-2 e imidazólicos (I1, I2 e I3).

Los receptores α-2 se encuentran en múltiples localizaciones en el organismo, tanto a nivel presináptico como postsináptico (siendo esta localización la mayoritaria para los receptores α-1), pero con variaciones importantes según la especie e incluso según estados patológicos, lo que determinará las diferentes dosificaciones interespecíficas y diferentes reacciones individuales según el estado del paciente.

También existe cierto efecto independiente de receptor, como “tipo anestésico local” que explica el posible efecto adyuvante con anestésicos locales.

1.4

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Los efectos generales de los agonistas α-2 adrenérgicos son:

    1. Ansiolisis, por acción directa sobre el locus ceruleus
    2. Sedación por acción también a nivel central
    3. Analgesia por acción a nivel central y periférico
    4. Bradicardia, por acción directa sobre receptores a nivel cardiaco y como mecanismo compensador por aumento en la poscarga
    5. Modificación de la presión arterial, con un aumento inicial por vasoconstricción periférica.
    6. Inhibición de la termorregulación, pero con menor pérdida de temperatura en el paciente por vasoconstricción
    7. A nivel digestivo pueden provocar vómitos y disminuyen la motilidad gastrointestinal.
    8. Producen hiperglucemia
    9. Aumento de la diuresis, con aumento de la tasa de filtración glomerular
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Parte 2

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2.1

El metabolismo se produce principalmente a nivel hepático por fenómenos oxidativos, de glucuronización y metilación, formándose metabolitos con escasa efectividad y que se eliminan principalmente por vía urinaria.

Están descritos ciertos fenómenos de tolerancia tras administraciones repetidas o prolongadas, principalmente asociados a inducción enzimática a nivel hepático o por regulación negativa del receptor α-2 o incluso por varios de estos mecanismos, aunque la implicación clínica real no es significativa y se soluciona adaptando la dosificación a cada paciente.

En pacientes con alteración hepática puede aparecer un retraso en el metabolismo, siendo estos casos de elección la dexmedetomidina, ya que la carga metabólica será menor.

2.2

Los agonistas α-2 adrenérgicos son posiblemente los mejores sedantes de los que disponemos en veterinaria, actuando en diferentes centros del sistema nervioso central y con un efecto ansiolítico muy importante, actuando además directamente sobre el “centro del miedo”: el locus ceruleus. Esta sedación produce patrones cerebrales muy parecidos a los del sueño fisiológico.

Para mejorar el efecto de estos fármacos, es aconsejable evitar situaciones de estrés previo, ya que serán menos eficaces, siendo necesarias dosis mayores. Igualmente, se conseguirá un mejor efecto si, durante el proceso de sedación, el paciente se encuentra en un ambiente tranquilo y no se le manipula hasta haber alcanzado el efecto deseado.

2.3

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En general, todos los agonistas α-2 adrenérgicos han demostrado un efecto importante de reducción, dosis dependiente, de los requerimientos de otros sedantes o hipnóticos, ya sean inyectables o inhalatorios, cuando se incorporan dentro del protocolo anestésico.

Además de esto, existe un efecto sinérgico cuando se usan en combinación con opioides, mejorando el nivel de sedación y proporcionando un mayor nivel de analgesia.

Estas características hacen que actualmente la combinación de agonistas α-2 adrenérgicos y opioides puros sea una de las combinaciones más utilizadas en la premedicación del paciente quirúrgico.

2.4

A nivel del sistema nervioso central se indicó tradicionalmente que estaban contraindicado el uso de los agonistas α-2 adrenérgicos en pacientes epilépticos, pero actualmente se considera que pueden presentar efectos anticonvulsivantes a dosis bajas, sobre todo aquellos que presentan mayor especificidad como la medetomidina y la dexmedetomidina. Cuando las dosis son altas o el fármaco menos específico como la xilacina podría resultar en un efecto contrario por mayor activación de receptores α-1 y por consiguiente disminución del umbral convulsivo.

Estos fármacos más selectivos han demostrado tener un efecto de neuroprotección a nivel cerebral frente a eventos de hipoxia/isquemia, principalmente con uso en infusión continua.

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Parte 3

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3.1

El efecto analgésico de los agonistas α-2 adrenérgicos presenta un componente espinal mayor que supraespinal, con una analgesia similar a la de los opioides y además sinérgica en administración conjunta dentro de protocolos de analgesia multimodal.

Parte de esta analgesia se produce por reducción de la actividad de la sustancia P y glutamato, a nivel del asta dorsal de la médula; produciendo hiperpolarización de fibras nociceptivas a nivel periférico.

En el caso de la medetomidina y dexmedetomidina, además se ha demostrado un efecto de inhibición de citoquinas proinflamatorias y activación de ciertas proteínas protectoras de diferentes sistemas orgánicos como las caspasas. De ahí que se les confiera cierto efecto antiinflamatorio/inmunomodulador.

3.2

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Los efectos cardiovasculares de los agonistas α-2 adrenérgicos son dosis-dependientes. En todos los casos, se producirá una hipertensión inicial por activación periférica directa sobre los receptores α-2 y consiguiente vasoconstricción.

Esta vasoconstricción e hipertensión provoca un aumento de la poscarga, originando un reflejo de bradicardia, como mecanismo compensatorio, además de cierta acción directa sobre receptores a nivel cardiaco. Con todo esto, se produce una reducción del gasto cardiaco.

Con el paso del tiempo, la vasoconstricción va desapareciendo y le presión arterial vuelve a la normalidad.

La administración intravenosa lenta o intramuscular hace que estos efectos sean menos intensos, ya que se alcanzan los niveles plasmáticos de manera más gradual.

3.3

La administración previa de anticolinérgicos (atropina o glicopirrolato) para tratar la bradiarritmia provocada por los agonistas α-2 adrenérgicos está contraindicada ya que aumentará mucho el trabajo cardiaco al aumentar la frecuencia cardiaca (aun con aumentos pequeños en el número de latidos) con una precarga también aumentada por la vasoconstricción.

Así, siempre es aconsejable evaluar la frecuencia cardiaca en relación con la presión arterial (idealmente incluso respecto a la vasoconstricción), limitando la administración de atropina a aquellos pacientes con bradiarritmia y además unas presiones arteriales bajas. Puede que el glicopirrolato sea algo más seguro en caso de duda, pero igualmente se debe evaluar la administración en base a la situación hemodinámica

3.4

Tradicionalmente el uso de los agonistas α-2 adrenérgicos ha estado contraindicado en pacientes con patología cardiaca en general, lo cual no es del todo cierto. La elección de los fármacos más selectivos (dexmedetomidina, por ejemplo) y la dosis adecuada puede ser incluso una ventaja en el manejo de ciertas patologías cardiacas.

Así, por ejemplo, la dexmedetomidina puede ser un fármaco de elección a dosis bajas en pacientes caninos con patologías valvulares congénitas tipo estenosis pulmonar y aórtica, incluso en el mantenimiento anestésico, reduciendo las dosis de otros fármacos antiarrítmicos.

La misma situación la encontramos en el caso de los pacientes felinos con cardiomiopatías hipertróficas, habiendo demostrado que, aun variando las medidas ecocardiográficas, pueden incluso mejorar el estado hemodinámico del paciente. 

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Parte 4

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4.1

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Tradicionalmente se pensaba que los agonistas α-2 adrenérgicos provocaban depresión respiratoria por el efecto que se ve a nivel de mucosas (más pálidas o incluso ligeramente cianóticas), siendo estos efectos debidos a la propia vasoconstricción y no a un efecto a nivel respiratorio, los cuales son dependientes de la dosis y el fármaco, siendo menores cuanto más selectivo sea el fármaco (medetomidina menores efectos que xilacina), pero en general son escasos.

A dosis clínicas, medetomidina y dexmedetomidina han demostrado mínimos efectos sobre el volumen minuto, aunque se puede observar una bajada en la frecuencia respiratoria, que se compensa con un aumento en el volumen corriente, manteniendo una adecuada saturación cuando se usan como únicos agentes.

4.2

El uso de medetomidina y dexmedetomidina en pacientes diabéticos ha sido controvertido ya que provocan aumento en la glucemia en pacientes sanos por acción directa sobre los receptores α-2 a nivel de las células β-pancreáticas, inhibiendo así la secreción de insulina.

A nivel del paciente diabético, esto no parece ser un problema a las dosis clínicas descritas ya que existe un aporte externo de insulina.

Por otro lado, el efecto de ansiolisis y control de las hormonas relacionadas con el estrés quirúrgico (catecolaminas, cortisol) que conseguimos con estos fármacos hacen que sean una opción más a tener en cuenta en la elección del protocolo en estos pacientes. Además de tener efecto analgésico, ya que el dolor es otro posible desencadenante de hiperglucemia.  

4.3

Otro punto conflictivo en el uso de los agonistas α-2 adrenérgicos es el caso de los pacientes con patología renal. En estos casos, el uso a dosis clínicas de los fármacos más selectivos no representa un problema, incluso pueden presentar indicación expresa.

Estos fármacos producen una disminución en la secreción a nivel central de la hormona antidiurética (ADH) por lo que incrementa la tasa de filtración glomerular y por consiguiente la producción de orina. Por otro lado, a nivel renal se produce una disminución de la secreción de renina por acción directa a nivel de los receptores α-2 del riñón.

La principal limitación en pacientes con patología renal es el mantenimiento de las presiones arteriales durante la anestesia (normotensión), por lo que se aconseja el uso a dosis bajas e incluso en infusión continua.

4.4

La administración de medetomidina y sobre todo de la dexmedetomidina en infusión continua (0,5-2 µg/kg/h) es una opción ideal en pacientes en los que no queramos subir dosis y/o que queramos mantener medicados durante tiempos prolongados (hospitalización, por ejemplo).

La incorporación de estas infusiones a ritmo constante en el intraoperatorio puede ayudar al mantenimiento de las presiones arteriales, tanto por el efecto vasopresor como por la capacidad de disminuir las dosis de otros agentes hipnóticos como el propofol o los halogenados.  

El uso de estas infusiones en el postoperatorio inmediato e incluso a largo plazo, mantiene los efectos beneficiosos de los fármacos (sedación, ansiolisis, analgesia, etc.) con mínimos efectos a nivel cardiovascular

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Parte 5

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5.1

Medetomidina y dexmedetomidina pueden provocar alteraciones analíticas para tener en cuenta en la evaluación de pacientes bajo el efecto de estos fármacos en el momento de la extracción da la muestra.

A nivel bioquímico la principal y casi única alteración se corresponde con la hiperglucemia que provocan por inhibición en la liberación de insulina. No suele ser una glucemia extrema, y si queremos diferenciar en pacientes diabéticos podemos realizar una fructosamina, que no se ve alterada. También es importante recordar que los niveles de cortisol pueden estar disminuidos.

A nivel hematológico, la principal modificación puede ser una leve disminución del hematocrito (secuestro en bazo) e incluso de proteínas totales (debido a modificación volumen intravascular por hiperglucemia).

5.2

Una de las grandes ventajas de los agonistas α-2 adrenérgicos es la posibilidad de antagonizar los efectos, total o parcialmente con diferentes fármacos antagonistas α-2 adrenérgicos, los cuales también presentan diferente selectividad, siendo el atipamezol el de mayor selectividad.

El antagonismo del atipamezol es completo, actuando sobre lodos los receptores, tanto centrales como periféricos, disminuyendo la sedación, pero también la analgesia.

El efecto de antagonismo es dosis dependiente, pudiendo aparecer hiperexcitación, temblor muscular, hipotensión, defecación e incluso jadeo. Por esto, es conveniente adaptar las dosis a la dosis de agonista que queramos antagonizar, tanto por la especie (diferente dosificación según cada especie) como por el tiempo transcurrido desde la administración.

5.3

El vatinoxan es un antagonista α-2 adrenérgico con efecto exclusivamente a nivel periférico, sin efecto central al no atravesar prácticamente la barrera hematoencefálica. Gracias a esto, se mantienen los efectos de sedación, pero será capaz de revertir la hipertensión sistémica y la bradicardia asociadas al uso de medetomidina y dexmedetomidina, que son los principales fármacos con los que se ha estudiado.

Basado en este mismo mecanismo de acción, el uso de vatinoxan en pacientes con administración previa de dexmedetomidina ha demostrado mejorar la perfusión de diferentes órganos al disminuir el efecto de vasoconstricción periférica.

Al igual que ocurre con el atipamezol, la dosificación es diferente según la especie.

5.4

La combinación de medetomidina con vatinoxan (Zenalpha®) se presenta como una opción de sedación muy interesante.

Gracias a la medetomidina, tras la administración intramuscular, observamos una sedación progresiva y suave, dosis dependiente y que, gracias a la combinación con el vatinoxan, los efectos adversos asociados al agonista α-2 adrenérgico (hipertensión inicial y bradicardia, que tienen como resultado una disminución del gasto cardiaco) son mínimos, permitiendo además la posibilidad de revertir igualmente la sedación si fuera necesario con una dosis de atipamezol.

Además de esto, la aparición de bradiarritmias (ya no solamente bradicardia) es menor, dando un perfil mayor de seguridad en pacientes que puedan presentar una mayor sensibilidad a éstas.