Nuevas opciones terapéuticas para el manejo de la Diabetes Mellitus en el gato
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Nuevas opciones terapéuticas para el manejo de la Diabetes Mellitus en el gato
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Módulo: La Diabetes Mellitus en el gato, repaso fisiopatológico y cómo reconocerla y diagnosticarla de forma adecuada
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Diego Esteban
LV, Acred. AVEPA Medicina Felina, Clínica Felina Barcelona
Módulo: La Diabetes Mellitus en el gato, repaso fisiopatológico y cómo reconocerla y diagnosticarla de forma adecuada
Parte 1
1.1
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¿Cómo se define la diabetes mellitus en el gato?
Según los criterios establecidos por el grupo ALIVE de la European Society of Veterinary Endocrinology (ESVE) en 2016, respaldados por la Society for Comparative Endocrinology (SCE) en 2017, la Diabetes mellitus (DM) se define como un conjunto de enfermedades heterogéneo, con distintas causas, caracterizado por la hiperglucemia que resulta de la secreción inadecuada de insulina, acción insuficiente o ambas. En el gato la mayoría de los pacientes de DM padecen una forma equivalente a la Tipo 2 humana (DMt2), caracterizada por la secreción insuficiente de insulina y/o la resistencia a su acción, muy distinta a la Tipo 1 donde un proceso inmunomediado acaba causando una ausencia de producción de la misma.
1.2
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Regulación de la concentración de glucosa en el gato
La regulación de los niveles de glucosa en el gato depende de si existe ingesta de alimento o no. Tras la ingesta de carbohidratos se libera insulina estimulando el almacenamiento de glucógeno hepático y utilización de la glucosa en tejidos periféricos. Sin la ingesta se mantienen los niveles de glucosa gracias a la glucogenolisis y gluconeogénesis, regulados por el glucagón. La gluconeogénesis requiere sustratos (aminoácidos, ácido láctico, lípidos) liberados de tejidos periféricos en respuesta a las catecolaminas. Todo este proceso tiene además otros factores importantes como serán la liberación de las incretinas intestinales, realizada por las células K y L, además de la mayor o menor expresión del transportador de glucosa 4 (GLUT4) en tejido graso, músculo e hígado.
1.3
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Causas de hiperglucemia en el gato
La hiperglucemia se considera cuando la concentración de glucosa en ayunas supera los 126 mg/dL, siendo sin embargo típicamente superior a 270 mg/dL en el caso de la diabetes mellitus, conllevando a la aparición de los signos clínicos característicos de la misma por superar el umbral renal. El diagnóstico diferencial de la hiperglucemia en gatos es principalmente la diabetes mellitus pero también la pancreatitis. En cuanto a endocrinopatías o situaciones que causan antagonismo hormonal a la acción de la insulina, serán el síndrome de Cushing, la gestación, el feocromocitoma y la acromegalia. El tratamiento con glucocorticoides, progestágenos, tiazidas, alfa-2 agonistas y la fluidoterapia con dextrosa / glucosa también están en la lista, así como el traumatismo craneal. Además de las mencionadas cabe destacar la hiperglucemia por estrés.
1.4
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Hiperglucemia por estrés
En una proporción considerable de gatos donde la glucosa es superior a 126 mg/dL, llegando incluso a 500 mg/dL, ésta es causada por el estrés del transporte y/o el miedo a la clínica, otros pacientes (felinos o no) o el personal. La principal medida para prevenir su aparición es la mejora de las condiciones del transporte, así como adecuar nuestra clínica y nuestro manejo del paciente. En el caso de presentarse, podemos simplemente analizar la presencia o no de glucosa en su orina, aunque es posible encontrar glucosuria en algunos casos y entonces necesitaremos otros recursos. Una alternativa sencilla es volver a medir la glucosa pasadas unas horas o bien otro día en ayunas (si no lo estaba). Además, en los gatos con hiperglucemia y glucosuria podemos medir la fructosamina o instalar un monitor continuo.
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Parte 2
2.1
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Tipos de diabetes mellitus felina
El 80 % de los casos de diabetes mellitus en el gato son causados por el equivalente a la diabetes tipo 2 humana, en la que se combina la resistencia a la insulina y una disfunción de las células beta con una producción insuficiente de insulina. En el gato no se ha demostrado ni a nivel clínico ni histopatológico que pueda ser relevante la diabetes mellitus tipo 1, donde se produce mediante mecanismos inmunomediados la destrucción de las células beta. El resto de los pacientes, hasta un 20 %, sufren el efecto de otras endocrinopatías, que antagonizan la acción de la insulina, como son el hipersomatotropismo (con o sin acromegalia) y el síndrome de Cushing, así como muy raramente el feocromocitoma. También la pancreatitis puede ser considerada una de las causas de diabetes, así como otras como el efecto de fármacos diabetogénicos como los glucocorticoides, progestágenos o la ciclosporina A.
2.2
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Comorbilidades
En los gatos con diabetes mellitus debemos tener en cuenta aquellas enfermedades que puedan dificultar el control de la misma, así como las que pueden ser la causa de su aparición. En el primer bloque estarían las que afecten al apetito (enfermedad renal, IBD, neoplasias), cualquier causa de dolor (osteoarticular, oral, neoplasias) como infecciones (urinarias, orales, dermatológicas). En el segundo bloque estarían el hipertiroidismo, hipersomatotropismo y el síndrome de Cushing. En cualquier caso, estas enfermedades podrán condicionar tanto el diagnóstico, por ejemplo, en el hipertiroidismo disminuye la concentración de fructosamina, como el tratamiento, siendo el caso más claro cuando coexiste la enfermedad renal y la diabetes y debemos usar una dieta para enfermedad renal.
2.3
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Hipersomatotropismo y diabetes mellitus
Según los estudios más recientes realizados tanto en el Reino Unido como en Suiza y Holanda y Argentina, alrededor de un 20 % de nuestros gatos diabéticos estarían afectados por el hipersomatotropismo o acromegalia. El hipersomatotropismo es el término que mejor define la secreción aumentada de la hormona del crecimiento, afectando casi siempre a gatos de edad adulta avanzada y siendo causado por una neoplasia somatotropa hipofisaria. En el caso de presentar además acromegalia presentará crecimiento de las partes distales de las extremidades, prognatismo, separación dental, así como organomegalia. La resistencia a la acción de la insulina, por antagonismo de la hormona del crecimiento, hace de dicha combinación un resultado de diabetes difíciles de controlar. El diagnóstico se basa en la determinación de la IGF-1 (somatomedina C) así como realizar TAC o RMN craneal.
2.4
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Síndrome de Cushing y diabetes mellitus
A pesar de ser una patología poco frecuente en gatos, prácticamente la totalidad de los pacientes con hiperadrenocorticismo o síndrome de Cushing manifiestan diabetes mellitus concomitante. El hiperadrenocorticismo con exceso de producción de cortisol en el gato es causado la mayoría de las ocasiones por una neoplasia hipofisaria que resulta en una secreción aumentada de ACTH y por consiguiente una elevación de los niveles de cortisol. Deberemos realizar el diagnóstico mediante la supresión con dexametasona, evaluando los niveles de cortisol antes, y a las 4 y 8 horas de la administración de 0,1 mg / kg de dexametasona. Además, serán útiles tanto la ecografía abdominal como realizar TAC o RMN craneal.
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Parte 3
3.1
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¿Qué es la resistencia a la insulina?
En la diabetes mellitus tipo 2, la más frecuente en el gato, la hiperglucemia característica no es debida a la ausencia de insulina del gato si no de la resistencia a la acción de la misma, asociada o no a una menor producción. Por ello es importante remarcar que en la mayoría de los casos el gato tendrá insulina endógena, receptores y transportadores de glucosa. En la resistencia a la insulina los receptores de insulina serán menos sensibles a ésta y se expresarán en menor medida los transportadores de glucosa 4 (GLUT4). Una de las principales causas de resistencia a la insulina es la obesidad, causando una menor secreción de adiponectina (sensibilizador a la insulina) y mayor expresión de interleukina 6 (IL6) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa).
3.2
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¿Qué es y qué causa la glucotoxicidad?
Como resultante de la acción insuficiente de la insulina o su menor producción, la concentración excesiva de glucosa conlleva riesgos para el gato conocidos como glucotoxicidad. Mediante estudios realizados tanto en humanos como en el gato, se demostró como la hiperglucemia persistente puede llevar al daño de las células beta, incluso su apoptosis, siendo responsable de pérdidas en lo que llamamos masa de células beta. Por ello es importante que se minimice la hiperglucemia lo antes posible en el curso de la diabetes mellitus o incluso, identificando correctamente a los gatos en riesgo de sufrirla, corrijamos los factores importantes que llevarán a ésta, como por ejemplo la obesidad.
3.3
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Papel de la amiloidosis en la diabetes mellitus
Las células beta pancreáticas son las encargadas de sintetizar y liberar insulina, pero no es su única función, también liberan amilina, una proteína de la que no se conoce con exactitud su importancia en el metabolismo de la glucosa, pero que dará pie tanto al depósito de amiloide como a la disfunción de la propia célula beta. Los estudios realizados en este campo, por Eric Zini y colaboradores, no consiguieron demostrar diferencias significativas entre muestras de páncreas de gatos sanos y diabéticos, estando presente el amiloide en ambos grupos, pero propusieron que el depósito de oligómeros de amilina sería el motivo del declive en la función de las células beta pancreáticas.
3.4
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Pancreatitis y diabetes
Pancreatitis y diabetes se diagnostican a menudo de forma simultánea en algunos gatos. El principal problema hoy en día es saber qué empezó primero, puesto que la hiperglucemia resultante de la diabetes mellitus es capaz de causar una pancreatitis, incluso llegar a la insuficiencia pancreática exocrina, así como en las pancreatitis poder existir hiperglucemia y afectar al páncreas endocrino (un 5% del tejido pancreático) llevando a una diabetes. Además, es muy frecuente que la lipasa pancreática específica (fPLI) sea elevada en gatos diabéticos, incluso sin síntoma alguno. Por último, hay que destacar que en el caso de las pancreatitis crónicas puede dificultar el control de la diabetes, mientras que las agudas ser el motivo por el que desarrollan una cetoacidosis diabética.
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Parte 4
4.1
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¿Cómo diagnostico la diabetes mellitus en el gato?
El diagnóstico de la diabetes mellitus en gatos se realiza mediante una combinación de la presencia de signos clínicos compatibles y hallazgos analíticos. Según los criterios publicados por el grupo ALIVE de la ESVE y la SCE, si el paciente presenta una glucemia superior a 270 mg/dL, asociada a signos clínicos compatibles (poliuria, polidipsia, polifagia y / o pérdida de peso) tan sólo es necesario para el diagnóstico la presencia de una fructosamina elevada o glucosuria. En el caso que la glucemia se encuentre entre 126 y 270 mg/dL será necesario que presente como mínimo sean dos de los criterios anteriores junto a alguno de los signos clínicos.
4.2
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Proteínas glicosiladas
Debido a principalmente la presencia de hiperglucemia por estrés, pero también la falta de información sobre la glucemia entre las distintas visitas, tradicionalmente se han usado los resultados de la fructosamina para valorar el control de la enfermedad. Por desgracia, tanto por la variabilidad de la glucemia como por la influencia de factores como la concentración de proteínas plasmáticas, disminuidas en procesos intestinales como glomerulopatías, o aumento de su metabolización, en el hipertiroidismo, no es un método plenamente confiable. Teóricamente evalúa la glucemia de una a dos semanas anteriores al análisis. El uso de la hemoglobina glicosilada, muy común en humana, no se realiza en gatos y reflejaría los últimos tres meses de glucemia.
4.3
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Análisis de orina en diabetes mellitus
4.4
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Pruebas de imagen en el diagnóstico de la diabetes
Tanto la ecografía como la tomografía axial computerizada (TAC) o la resonancia magnética nuclear (RMN) pueden aportar información importante tanto en el diagnóstico como el control de la diabetes mellitus felina. La ecografía podrá ser necesaria en el caso de sospechar o presentar una pancreatitis activa (aguda o agudización de una crónica), siendo el páncreas evaluado en su tamaño (normalmente menor de 1 cm de altura), su regularidad de los bordes o la presencia de alteraciones del parénquima (focos hipoecogénicos) así como de la grasa circundante (hiperecogénica). En el caso de la RMN o el TAC será necesario para identificar las neoplasias hipofisarias responsables del hipersomatotropismo o el síndrome de Cushing.
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Parte 5
5.1
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Cetoacidosis y síndrome hiperosmolar hiperglucémico
Una de las complicaciones graves de la diabetes en el gato es la cetoacidosis o el síndrome hiperosmolar hiperglucémico (SHH). En ambos casos el gato no estará comiendo, presentará vómitos, disminución del estado mental o incluso llegará al coma. En el caso de la cetoacidosis, la influencia de catecolaminas, hormona del crecimiento o la presencia de una infección o inflamación junto a una alteración del metabolismo, llevarán a la acumulación de cuerpos cetónicos (acetona, acetoacetato y betahidroxibutirato). En el SHH predomina un aumento más marcado de la osmolaridad y no siempre se acompaña de cetosis, aunque es tan o más grave que la primera. Ambas complicaciones deben ser tratadas mediante hospitalización y uso de insulina rápida.
5.2
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Papel de los cuerpos cetónicos
En ausencia de suficiente insulina, la lipasa sensible a hormonas liberará ácidos grasos libres que a nivel hepático pueden seguir dos rutas, la formación de triglicéridos o la beta-oxidación y producción de cuerpos cetónicos. En el gato el cuerpo cetónico más importante es el betahidroxibutirato (BHB), que junto al acetoacetato son ácidos que contribuirán si se acumulan a la acidosis metabólica característica de la cetoacidosis diabética. En cuanto a la acetona será responsable del aliento afrutado característico (como el quitaesmalte de uñas). En el caso de poder medir el BHB el valor de corte para determinar si el gato presenta cetosis es de 2,55 mmol/l.
5.3
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Causas de cetoacidosis diabética
A menudo la CAD se desarrolla en diabéticos que aún no se están tratando o bien en los que no se han regulado y / o padecen enfermedades concomitantes. Cualquier enfermedad puede precipitar la aparición de la CAD, incluso el estrés (también el causado por la visita al veterinario). Debemos tener mucho cuidado en no causar nosotros dicho estrés y adoptar en todo momento un manejo del paciente lo más “cat-friendly” posible, siguiendo las distintas guías publicadas sobre ello.
En el gato existen dos estudios que examinaron las comorbilidades a la CAD:
– Bruskiewicz et al 1997: identifican lipidosis hepática, colangiohepatitis, pancreatitis, enfermedad renal crónica, infección urinaria y neoplasias en el 93 % de los pacientes.
– Sieber-Ruckstuhl et al 2008: identifican pancreatitis, infección urinaria y tratamientos con cortisona en el 83 % de los casos.
5.4
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Plantigradismo
La neuropatía diabética es una de las complicaciones crónicas más comunes de la diabetes mellitus (DM) en gatos y se observa en aproximadamente el 10 % de los gatos diabéticos. Los signos clínicos varían desde muy leves hasta graves. Pueden incluir debilidad de las extremidades posteriores, dificultad o incapacidad para saltar, una marcha estrecha de base, ataxia, atrofia muscular (que es más notable en las extremidades pélvicas distales), una postura plantígrada al estar de pie y caminar, déficits de reacción postural y reflejos tendinosos disminuidos, así como irritabilidad cuando se tocan o manipulan. La patogénesis es poco comprendida y probablemente multifactorial, aunque probablemente involucra la interrupción de los procesos metabólicos en las neuronas. Actualmente no hay un tratamiento recomendado para la neuropatía diabética en gatos. En algunos gatos, un buen control glucémico resulta en la mejora de los signos neurológicos; sin embargo, en otros no se observa mejora.
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